Tidak ada yang tahu persis mengapa CSD dimulai. Begitu pula, masih banyak misteri tentang apa yang memicu nyeri migrain. Penelitian terdahulu telah mengusulkan bahwa sakit kepala migrain terjadi ketika sesuatu dalam cairan serebrospinal secara tidak langsung mengaktifkan saraf di meningen di dekatnya, lapisan membran antara otak dan tengkorak. Eksperimen Rasmussen, yang dipimpin oleh ahli saraf Maiken Nedergaard, awalnya bertujuan untuk menemukan bukti yang mendukung hal ini—tetapi mereka tidak mendapatkan hasil apa pun. “Kami tidak mendapatkan apa pun,” katanya.
Jadi mereka mencoba pendekatan yang berbeda, menyuntikkan zat pelacak fluoresens ke dalam cairan serebrospinal dan mengambil gambar tengkorak tikus. Pelacak terkonsentrasi di ujung saraf trigeminal, “bundel saraf besar yang terletak seperti dua sosis di dasar tengkorak.” Itu adalah kejutan besar, katanya, untuk menemukan zat yang mampu mencapai bagian sistem saraf tepi ini, di mana mereka dapat mengaktifkan reseptor rasa sakit. “Jadi kami menjadi bersemangat dan juga sangat bingung—seperti, bagaimana itu bisa sampai di sana?” Ini membawa mereka ke pembukaan—ujung saraf trigeminal yang bersentuhan terbuka dengan cairan serebrospinal.
Para peneliti juga mengambil sampel cairan serebrospinal dan menemukan lebih dari 100 protein yang naik atau turun setelah CSD, yang menunjukkan potensi keterlibatan dalam nyeri migrain. Selusin protein yang meningkat diketahui bertindak sebagai zat pemancar yang mampu mengaktifkan saraf sensorik, termasuk satu yang disebut peptida terkait gen kalsitonin (CGRP), target yang diketahui untuk obat migrain. Rasmussen mengatakan itu adalah pertanda baik untuk menemukannya di antara campuran tersebut. “Tetapi bagi kami, yang paling menarik adalah 11 protein lain yang belum pernah dijelaskan sebelumnya,” katanya—karena ini dapat membuka pintu bagi perawatan baru.
Masih ada alasan untuk bersikap hati-hati, kata Turgay Dalkara, seorang profesor neurologi di Universitas Hacettepe di Turki yang tertarik pada aura. Model tikus berguna, tetapi perbedaan ukuran pada tengkorak hewan pengerat dan manusia bermasalah—terutama jika menyangkut area tempat lubang ditemukan. “Dari tikus ke manusia, rasio permukaan-volume sangat berbeda,” katanya. Gagasan yang awalnya diselidiki oleh tim Rasmussen—bahwa CSD melepaskan zat yang mengaktifkan dan membuat saraf peka di meningen—tetap menjadi mekanisme yang paling didukung yang diamati pada manusia, tambahnya. Temuan Rasmussen, dari tempat yang sebelumnya tidak ditemukan ini di mana cairan serebrospinal dapat menyentuh saraf, harus dianggap sebagai tambahan yang mungkin untuk gambaran ini, bukan penggantinya.
Hadjikhani setuju tetapi tetap bersemangat untuk menemukan jalur investigasi lebih lanjut. Bagi dokter, kurangnya pemahaman tentang cara kerja migrain berarti mencari kombinasi obat yang tepat untuk meredakan gejala. “Coba satu. Coba satu kombinasi. Kurangi satu,” katanya. “Anda harus menjadi Sherlock Holmes, mencari pemicunya.”
Fakta bahwa migrain sangat bervariasi berarti mungkin tidak akan pernah ada solusi yang tepat. Rasmussen berharap bahwa, dalam jangka panjang, kemampuan mengamati perubahan pada cairan serebrospinal seseorang dapat meminimalkan dugaan ini dan menghasilkan solusi yang dipersonalisasi.